아데노

Jan 01, 2024

Nature 617권, 555~563페이지(2023)이 기사 인용

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원인을 알 수 없는 어린이의 급성 간염 발병은 2022년 4월 스코틀랜드에서 보고되었으며1 현재 35개국에서 확인되었습니다2. 최근의 몇몇 연구에서는 간염과 일반적으로 연관되지 않는 바이러스인 인간 아데노바이러스가 이번 발병과 연관되어 있음을 시사했습니다. 여기에서 우리는 자세한 사례 관리 조사를 보고하고 질병 감수성에 있어서 아데노 관련 바이러스 2(AAV2) 감염과 숙주 유전학 사이의 연관성을 찾습니다. 차세대 시퀀싱, 역전사를 이용한 PCR, 혈청학 및 현장 혼성화를 사용하여 간염 사례 32건 중 26건(81%)에서 혈장 및 간 샘플에서 AAV2에 대한 최근 감염을 발견한 반면, 간염 사례 74건 중 5건(7%)을 발견했습니다. 영향을 받지 않은 개인의 샘플. 또한, AAV2는 간 생검 샘플에서 눈에 띄는 T 세포 침윤과 함께 풍선 모양의 간세포 내에서 검출되었습니다. CD4+ T 세포 매개 면역 병리학에 따라 인간 백혈구 항원(HLA) 클래스 II HLA-DRB1*04:01 대립유전자는 배경 빈도 10건과 비교하여 27건 중 25건(93%)에서 확인되었습니다. 64(16%; P = 5.49 × 10−12). 요약하자면, 우리는 AAV2 감염(AAV2 복제를 지원하기 위해 일반적으로 '헬퍼 바이러스'로 필요한 인간 아데노바이러스와의 동시 감염으로 획득될 가능성이 높음) 및 HLA 클래스 II와 관련된 질병 감수성과 관련된 급성 소아 간염의 발생을 보고합니다. 상태.

2022년 4월, 스코틀랜드의 여러 병원에서는 어린이들이 원인을 알 수 없는 급성 중증 간염을 앓고 있다고 의료인에게 보고했다고 보고했습니다1(그림 1a). 영국의 다른 곳에서는 이후 270건의 유사한 증상이 보고되었으며, 그 중 15명의 어린이에게 간 이식이 필요했습니다3. 세계보건기구(WHO)는 현재 35개국에서 이 질병의 정의를 충족하는 1,010건의 사례를 등록했습니다2. 이 새로운 질병의 근본 원인을 이해하는 것은 전 세계 공중 보건의 필수 사항입니다.

a, 2022년 3월~9월 소아에서 급성 비A-E형 간염의 출현(참고 3). b–d, 2019년 1월부터 2022년 9월까지 스코틀랜드에서 10세 이하 어린이의 HAdV(b), SARS-CoV-2(c) 및 HHV6(d) 감염 사례. e–t, 샘플의 조직병리학 A-E가 아닌 간염(e-l)과 건강한 간(m-t)의 경우. e, i, m, q, 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색된 포르말린 고정 및 파라핀 포매 간 조직 절편(환자 샘플당 각 얼룩에 대한 한 절편)의 연속 절편입니다. f, j, n, r, 구조적 조직을 강조하는 레티쿨린 염색. g,k,o,s, 콜라겐 섬유를 강조하는 Masson 염색. h,l,p,t, MHCII+ 세포 염색. m–p, 건강한 개인(식별자 145783)의 간의 규칙적인 소엽 구조는 간 이식을 받은 환자 CVR35로부터 수집된 섹션인 e–h에서 인식할 수 없습니다. h, 면역조직화학은 건강한 간과 비교하여 환자 CVR35의 조직 샘플에서 MHCII+ 세포의 증가를 보여주었습니다(l,t). i – l, 간 조직 병리학의 세부 사항을 보여주는 e – h의 고배율 현미경 사진. i, q, 환자 CVR35(i)의 경우 일반 형태(화살표로 표시) 및 일반 부비동을 갖는 건강한 간(q; 개인 145783의 간세포)의 간세포와 비교하여 확대된(풍선 모양) 및 공포화된 간세포(별표로 표시)가 분명합니다. (더하기 기호로 표시됨) j,r, 환자 CVR35(j)의 샘플에서 레티쿨린 염색은 부비동 구조와 불규칙하게 배열된 섬유의 파괴를 보여주는 반면, 건강한 간(r)은 부비동을 감싸는 섬유를 보여줍니다(별표로 표시). k,s, 환자 CVR35(k)의 샘플에 대해 Masson 염색은 건강한 간(s)에서 섬유의 최소 염색(화살표로 표시)과 비교하여 콜라겐 섬유(파란색, 별표로 표시)의 증가를 보여줍니다. l, t, 환자 CVR35(l)의 간에서 MHCII+ 세포의 축적(별표로 표시)을 보여주는 고배율 이미지인 반면, 건강한 간(t) 염색은 쿠퍼 세포(화살표로 표시)로 제한됩니다. 스케일 바, 50μm(i–l,q–t) 또는 400μm(e–h,m–p).

50 reads per million in green (top rows) and HAdV read counts are shown from 0 to >5 reads per million in red (bottom rows). b, Heatmap of viral reads of plasma samples from cases of hepatitis and of plasma or sera samples from controls. Plasma samples from cases of hepatitis (cases), and plasma or sera samples from children with HAdV infection (group 2 controls) and from age-matched healthy children (group 1 controls) were sequenced following DNA or RNA extraction. AAV2 read counts are shown from 0 to >50 reads per million in green and HAdV read counts are shown from 0 to >5 reads per million in red. The number of days between initial symptom onset and sample are indicated. c, AAV2 real-time RT–qPCR of serum or plasma samples from 32 cases of hepatitis (cases) and from 74 controls in four groups: 13 in group 1 (healthy controls); 12 in group 2 (HAdV-positive controls); 33 in group 3 (hepatitis controls); and 16 in group 4 (contemporaneous controls). The detection threshold of the assay (3,200 copies per ml) is shown as a dotted line. Values are shown as a scatter plot with a median line. d, AAV2 real-time RT–qPCR of liver biopsy samples from 5 cases of hepatitis and from 19 controls. e, IgM responses determined by ELISA in 22 cases of hepatitis and in 29 controls (13 in group 3, 16 in group 4). f, IgG responses determined by ELISA in 22 cases of hepatitis cases and in 29 controls (13 in group 3, 16 in group 4). For c–f, statistical analysis was performed using Mann Whitney test (two-tailed), and experiments were performed in triplicate./p>

0.4). When compared with well-matched participants from the UK Biobank (Extended Data Fig. 4), similar signals for association with disease by allele frequency (P = 8.96 × 10−6) and across the three possible biallelic genotypes at this locus (P = 1.2 × 10−9) were obtained./p>400 IU per litre and/or aspartate aminotransferase levels of >400 IU per litre) that was not due to viral hepatitis A–E, AIH or poisoning. Nine patients had available clinical samples for further investigation. Three additional patients had HLA typing performed, but samples were not available for further analysis. Samples for the control groups were obtained from children (aged <16 years) recruited to the DIAMONDS study, an ongoing multi-country study that aims to develop a molecular diagnostic test for the rapid diagnosis of severe infection and inflammatory diseases using personalized gene signatures (ISRCTN12394803). Ethics approval was given by the London-Dulwich Research Ethics Committee (20/HRA/1714). Controls included healthy individuals (n = 13; group 1), children with PCR-confirmed adenoviral infection with normal transaminase levels (n = 12; group 2), and children with increased transaminase levels without adenoviral infection (n = 33; group 3), recruited between 19 May 2020 to 8 January 2022. Surplus plasma samples from individuals in Scotland (aged <10 years; March to April 2022; group 4) and liver biopsy control samples (from individuals aged <18 years; January 2021 to July 2022) from the Diagnostic Pathology/Blood Sciences archive were obtained with NHS GG&C Biorepository approval (application no. 717; REC 22/WS/0020). Samples from adults that had tested negative by PCR for SARS-CoV-2 were used as an additional group for serological analysis of coronaviruses as a negative control group, also with NHS GG&C Biorepository approval. These adult samples were used without consent on the basis of Human Tissue Act legislation on consent exemption./p>95% similarity across 95% of the genome) with various existing AAV2 sequences; those most closely related were reported in a previous publication35. All linear complete AAV2 genomes returned from BLAST against the GenBank nucleotide database with a query coverage of >75% were selected and combined with the AAV sequences de novo assembled here and aligned using MAFFT. The terminal ends of this alignment were trimmed off, and IQ-TREE 2 was used (TIM+F+R3 model) to infer a phylogenetic tree. For the single HAdV41 genome de novo assembled, all available HAdV41 complete genomes were downloaded from GenBank, aligned with MAFFT and IQ-TREE2 was used (K2P+R2 model) to infer a phylogenetic tree./p>

70 are indicated. HAdV41 reference sequences are denoted by accession number, country and year of sampling; c), Key mutations and hierarchical clustering of AAV2 genomes. Mutations in published AAV2 sequences are highlighted in (blue) and case sequences (green); d) Mutations over-represented in hepatitis cases versus controls. Mutations in VP1-3, Rep78 and 52 and AAP are highlighted by % representation in case sequences (green) and published sequences (blue)./p>

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